Abstract

In order to identify new putative oncology drug targets, we have developed a whole-genome CRISPR drop-out screening pipeline. The CRISPR library used in this pipeline is composed of 101,094 single guide RNAs targeting ~19,000 genes. Currently, 200 cancer cell lines have been successfully screened and analysis is ongoing.  To enable interpretation of these results, all cell lines have been extensively characterised by whole-exome sequencing, SNP6 copy number arrays, RNA-sequencing and drug sensitivity testing. We have developed a computational tool, CRISPRcleanR, which is capable of identifying and correcting false-positive called essential genes, particularly for those that are within copy number amplified regions.  We have identified >700 core pan-cancer essential genes using an adaptive computational method.  These genes are members of a priori known essential gene sets, as well as being involved in essential biological processes such as cell cycle and DNA synthesis. Methods for associating gene essentiality with genomic features are being developed to understand cellular mechanisms underpinning differential gene essentiality and to identify potential biomarkers for patient stratification. Identified associations are incorporated into a weighted prioritisation scoring system integrating clinical, experimental and phenotypic data which is being used to select the most translatable therapeutic targets for further experimental validation.